在骨髓细胞室带教实习生的过程中，为使专业的知识通俗简单化，曾经这样介绍骨髓增殖性肿瘤（MPNs）的几种常见类型：骨髓增殖性肿瘤，顾名思义，是以骨髓细胞过度增殖为特征的一组克隆性造血干细胞疾病，我们看骨髓细胞，无非就是粒、红、巨三系，粒系过度增殖，需排查慢性粒细胞白血病（CML）；红系参数异常（红细胞高/血红蛋白高/红细胞压积高），要考虑真性红细胞增多症（PV）的可能；而巨核系异常增殖，体现在外周血即血小板明显增多，那就倾向于原发性血小板增多症（ET）了；三者可合并或进展为骨髓纤维化（MF），并有转化为急性白血病的风险。然而，事物有其普遍的规律性，就有其特殊性，一例以孤立性血小板增多为主要表现的CML，让我们在认识临床疾病特殊性和复杂性的同时，也更深刻地反思了MPNs的诊断及鉴别要点。
患者女，53岁，门诊以“上腹部不适3天，发现血小板增多1天”为主诉入院。入院情况：3天前无明显诱因出现上腹部持续闷胀不适，弯腰时加重，伴轻微胀痛，无恶心呕吐、发热腹泻、乏力纳差等不适，1天前于当地县医院查血常规提示WBC 11.73×109/L，HGB 139g/L，血小板1067×109/L，彩超提示脂肪肝，未予处理，为求进一步治疗于我院就诊。
入院查体：发育正常，营养中等，全身皮肤粘膜未见出血点、紫癜。20余年前因“脾囊肿”行“脾切除术”。辅助检查：甲功五项、自身免疫病筛查无异常。入院血常规（图1）：WBC 10.34×109/L，RBC 4.85×1012/L，HGB 135g/L，PLT 1191×109/L。
外周血细胞形态分析（图2）：中性晚幼粒1%分叶核47%嗜酸分叶1% 嗜碱分叶3% 淋巴43% 单核5%，白细胞计数偏高，形态未见明显异常；成熟红细胞大小基本一致，色素充盈可；血小板散在多见，可见大、巨大血小板。
1.粒系（占54.2%）增生活跃，原始粒占1.2%，早幼粒1.2%，中性中幼粒8.8%，中性晚幼粒7.0%，中性杆状核13.6%，中性分叶核18.4%，各阶段嗜酸性粒细胞2.2%，各阶段嗜碱性粒细胞占1.8%，粒系形态未见明显异常；
2.红系（占19.8%）增生减低，各期比值及形态未见明显异常，成熟红细胞大小基本一致，色素充盈可；
4.全片约见294个巨核细胞，分类25个，其中1个幼稚巨、7个颗粒巨、15个产板巨、2个裸核巨，血小板成堆多见。
虽然高度怀疑ET，临床除了几种经典的MPN相关的驱动基因检测，还按诊疗标准同时进行了BCR::ABL1融合基因筛查，结果如下：
BCR::ABL1融合基因定性及定量检测结果显示：BCR::ABL1（P210型）阳性，拷贝数为2925（见图5）。
慢性粒细胞白血病（CML）是一种起源于造血干细胞、主要累及粒系的骨髓增殖性肿瘤，特征性的Ph染色体或BCR::ABL1融合基因阳性可作为CML的遗传学标志。CML起病缓慢，初期症状不明显，逐渐出现乏力、低热、盗汗、食欲减退及消瘦等，临床最突出的特征是脾大。
患者外周血表现为进行性白细胞数量增加（最高可达1000×109/L），分类中出现不同分化阶段的粒细胞，尤其以中性粒细胞增多为主，中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）阳性率及积分值明显减低或为零，同时常伴有嗜酸性和（或）嗜碱性粒细胞增多。
患者按自然病程分为慢性期、加速期和急变期（造血与淋巴组织肿瘤WHO分类第五版中细化了CML的危险因素，不再需要加速期）[1]，血小板明显增高可见于30%~50%的初诊病例（有时可高达1000×109/L），随病情进展，血小板可进行性减少。
同样属于骨髓增殖性肿瘤，原发性血小板增多症（ET）主要累及巨核系，以血小板持续增多、血栓形成和（或）出血以及骨髓巨核系增生为特征。ET患者血小板计数多在（1000~3000）×109/L，可见巨大及畸形血小板；白细胞计数多在（10~30）×109/L，分类以中性分叶核粒细胞为主，偶见幼稚粒，NAP积分增高。
本病例患者就诊时血常规显示白细胞稍微偏高，粒细胞形态未见异常，主要以血小板明显增高（1000×109/L）为首发表现，在排除了感染、非感染性炎症、药物、应激状态等常见的引起反应性血小板增多的因素外，首先考虑ET可能。患者骨髓细胞形态学检查显示巨核细胞较多，各阶段嗜碱性粒细胞可见，但分类计数未超过3%，所以未引起重视，直到MPN相关基因JAK2、MPL、CARL检测结果均阴性，而BCR::ABL1融合基因结果阳性，诊断CML明确。
经典的CML与ET可通过外周血细胞形态、骨髓细胞形态、骨髓活检及组织化学染色等形态学方面的检查进行初步鉴别，而以孤立性血小板增高为主要表现的CML与ET的鉴别则依赖于MPN相关的分子检测。
经查阅文献，梳理了几种MPN相关驱动基因在疾病诊断中的意义：MPNs患者中JAK2 V617F基因突变发生率非常高，65%~97%的PV，以及23%~57%的ET和35%~57%的PMF患者含有该突变，JAK2基因V617F突变可持续激活下游STAT信号通路，最终导致骨髓造血细胞恶性增殖[2]。
JAK2 exon12突变常见于JAK2 V617阴性的PV患者，可能表现为孤立性Hb增多的临床特征，而在ET和MF中少见。MPNs患者中除JAK2外，还可能存在其他导致疾病发生的基因突变，促血小板生成素受体MPL/TPOR是JAK2的同源性受体，在MPL中存在两种获得性突变W515L和W515K，MPL W515L/K突变的细胞对非细胞因子依赖性的增殖及TPO高度敏感，可继发激活JAK2-STAT等信号转导通路。
CARL是钙网蛋白基因，其突变位点主要存在于第9号外显子中，以插入或缺失为主，有研究表明CARL基因突变主要存在于70-80%的JAK2和MPL突变阴性的ET和MF中[3]，可作为MPNs患者的辅助诊断指标。
1.CML常伴有嗜碱性粒细胞增高，本病例嗜碱性粒细胞偏高是否可作为CML诊断的一点线索？骨髓阅片中可见各阶段的嗜碱性粒细胞，只不过由于计数比例不足3%而未多做思考；
3.以孤立性血小板增多为主要表现的CML较少见，这种形态学表现“不典型”的病例是否与患者自身的基因负荷（融合基因拷贝数）有关系？这可能需要对更多相关病例进行研究得到证实。
以孤立性血小板增高为首发表现的CML较少见，对于本病例的诊断，最初考虑ET，后经融合基因检测证实为CML，多少有点出乎意料。当然，形态学有其自身的局限性，但细胞形态的改变毕竟是基因异常最直观的体现，终归是有迹可循的。通过本病例的诊断总结出以下几点心得：
医学是经验之学，也是人学，一份病例就像一个故事，希望我们在了解故事前情的同时，也能把握最真实而全面的信息，助力临床诊疗，给故事一个好的结尾。毕竟，在强调血液病个体化治疗的当前，只有做到精确诊断，才能做到规范化的治疗和长病程的管理。