2024年欧洲肺癌大会 (ELCC)已于中欧时间3月20日-23日在捷克布拉格召开， ELCC会议汇聚了肺癌领域最具创新性的科学进展，并对肺癌未来的治疗方向进行探讨。本次ELCC大会公布了肺癌领域备受瞩目的FLAURA2研究的安全性结果分析和患者报告结局（PROs）。医脉通特邀
点评FLAURA2研究的安全性及PROs结果，展望表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）未来治疗格局。
FLAURA2研究是全球首个探讨三代EGFR-酪氨酸激酶（TKI）联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机III期临床试验。FLAURA2研究既往数据结果显示，与奥希替尼单药相比，一线奥希替尼联合化疗（铂类+培美曲塞）在EGFR突变晚期NSCLC患者中可取得显著无进展生存期（PFS）获益（25.5个月 vs. 16.7个月；HR=0.62，P0.0001），且奥希替尼联合化疗整体安全性可控可管理，≥3级不良事件（AEs）多与化疗相关¹。本次大会报告了FLAURA2研究中特定AEs的进一步分析结果，通过AEs报告（至停药28天后）和临床调查结果评估了奥希替尼联合化疗的安全性（图1/2）²。
截止2023年4月3日，奥希替尼联合化疗组（n=276）和奥希替尼单药组（n=275）中接受≥1次治疗的患者纳入安全性分析集（表1）。在奥希替尼联合化疗组中，奥希替尼、铂类和培美曲塞暴露的中位持续时间分别为22.3个月、2.8个月和8.3个月（图3）²。
*全分析集。安全性分析集n=551：奥希替尼+化疗 n=276；奥希替尼单药n=275。1例随机分配到奥希替尼+化疗组的患者仅接受了奥希替尼治疗，因此被纳入了安全性分析集的奥希替尼单药组。
‡中心及地方检测： 奥希替尼+化疗组3例患者和奥希替尼单药组1例患者同时存在Ex19del和L858R突变；奥希替尼+化疗组的1例患者和奥希替尼单药组的2例患者存在未知/未检测到EGFR突变。
在安全性谱方面，与奥希替尼单药相比，奥希替尼联合化疗组≥3级AEs发生率较高（表2），对特定AEs的探索性分析结果显示，奥希替尼联合化疗组≥3级AEs主要为化疗相关的血液学毒性（图4），即中性粒细胞减少症和贫血，与既往化疗相关AEs一致。部分临床常见的特定AEs因发生率较低（两组均≤10%）未在图中呈现，其中奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药组≥3级发热性中性粒细胞减少发生率分别为4%和0%，≥3级ILD/肺炎发生率分别为1%和2%。
†分组术语（血液学毒性包括首选术语贫血，中性粒细胞减少，中性粒细胞计数减少，血小板计数减少，血小板减少，白细胞计数减少，白细胞减少，淋巴细胞计数减少，发热性中性粒细胞减少，淋巴细胞减少，红细胞减少，红细胞计数减少，血红蛋白减少，红细胞计数减少，粒细胞减少，单核细胞减少，骨髓抑制，全血细胞减少，网织细胞计数减少；VTEs包括肺栓塞、栓塞、深静脉血栓形成、浅静脉血栓形成、脑静脉窦血栓形成、下肢静脉血栓形成、栓塞静脉血栓形成、肺血栓形成和静脉闭塞；ILD /肺炎包括ILD、肺炎和组织性肺炎）
研究结果还显示，奥希替尼联合化疗组中AEs的发生频率和严重程度在诱导阶段（~0-3个月）最高，维持阶段后（3个月）随着时间逐渐降低，即≥3级AEs发生率从49%（0-3个月）降至24%（3-9个月），下降约一半，并在后续治疗期间维持在这一水平（图5）²。
奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药组中导致奥希替尼停药的AEs发生率分别为12%和7%（图6），两组中导致奥希替尼停药的最常见不良事件为根据方案要求停药、间质性肺病（ILD）（2% vs. 2%）和肺炎（1% vs. 1%）²。导致铂类化疗停药的最常见AEs是血小板减少和中性粒细胞计数减少(均为2%)；导致培美曲塞停药的最常见AEs是贫血和中性粒细胞减少 (均为5%)。
正如预期，奥希替尼联合化疗组的AEs发生频率和严重程度在诱导阶段最高，随着时间的推移在维持阶段明显降低。加入化疗对奥希替尼停药的影响较小，在FLAURA2研究中，奥希替尼联合化疗的安全性与奥希替尼单药以及化疗的既往报告的结果一致，且相关不良事件可通过标准治疗方法进行有效控制²。结合显著的疗效获益，本研究的安全性数据支持奥希替尼联合化疗作为EGFR突变晚期NSCLC患者有效的一线治疗选择。
本次ELCC大会还公布了一线奥希替尼±化疗治疗EGFR突变晚期NSCLC的PROs，这也是FLAURA2研究首次公布的PROs结果。本次分析采用生活质量核心问卷量表/肺癌模块问卷（EORTC QLQ-C30/LC13）对患者的症状、功能和健康相关生活质量（HRQoL）进行评估，采用混合效应模型分析患者从基线个月后的评分变化，并将自基线分定义为具有临床意义的改变。本次分析还采用了患者报告的不良事件通用标准（PRO-CTCAE）评估耐受性（图7/表3）。在基线时，两组各量表评分相当（图8），截至第82周，EORTC问卷完成率≥80%， PRO-CTCAE就诊依从率≥75%³。
研究结果显示，奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药组患者的总体健康状况/生活质量（GSH/QoL）及身体功能均有一定程度的改善，但暂无临床意义：在所有接受测量的患者中，联合组和单药组自基线开始GSH/QoL变化的最小二乘均值（LSM，LSM0即 GHS/QoL评分较基线评分升高，代表GHS/QoL改善）分别为3.32（95%CI：1.67-4.98）和7.38（95%CI：5.70-9.07）（图9）³。
对于接受奥希替尼联合治疗并完成问卷调查的患者，大多数预先指定的关键功能/症状与基线相比有改善或无变化，诱导阶段和维持阶段的情况相似（图10）。在奥希替尼中加入化疗并未对患者的生活质量产生显著影响，且两组中患者生活质量均有改善趋势。
在症状改善方面，对于疲劳及食欲减退症状，奥希替尼联合化疗组在诱导阶段并未出现具有临床意义的恶化情况（10周LSM：2.98[95%CI：0.65-5.32]/9.30[95%CI：6.13-12.46]），且在维持阶段有所改善（34周LSM：-0.91[95%CI：-3.35-1.52]/3.57[95%CI：0.45-6.70]）（图11）。对于呼吸困难、胸痛症状，两组均有改善趋势，但暂无临床意义。对于咳嗽症状，两组均可得到有临床意义的显著改善（奥希替尼+化疗组LSM：-13.23[95%CI：-14.85—11.62]；奥希替尼单药组 LSM：-11.19[95%CI：-12.83-9.55]）（图9），且均在第5周即取得显著改善（图11）³。在奥希替尼中加入化疗并未对患者的临床症状造成显著影响，且仍可显著改善咳嗽症状，并对部分其他症状有改善趋势。
至恶化时间方面，相较于奥希替尼单药。