牵头的“氟唑帕利单药或氟唑帕利联合阿帕替尼对比安慰剂用于晚期卵巢癌一线含铂化疗后维持治疗的Ⅲ期研究”（FZOCUS-1研究）期中分析数据，以Oral featured poster形式在2024年美国妇科肿瘤学会（SGO）大会上重磅公布。借此契机，医学界肿瘤频道特别邀请FZOCUS系列研究PI吴令英教授，对于此次FZOCUS-1研究[1]数据及临床意义进行深入解读，以飨读者。氟唑帕利作为我国首个原研PARPi，其一系列研究证实了氟唑帕利的出色疗效和良好安全性。在FZOCUS-3研究中，氟唑帕利在经过2线及以上胚系BRCA突变（gBRCAm）的铂敏感复发卵巢癌取得不错疗效。基于FZOCUS-3研究优异数据，FZOCUS-2研究应运而生，研究结果提示氟唑帕利在铂敏感复发卵巢癌维持治疗中获得成功。另外，这两项研究结果也给予了研究者探索氟唑帕利更多获益人群的信心，氟唑帕利探索卵巢癌一线维持治疗的FZOCUS-1研究再传捷报，登顶世界舞台。
PARPi的出现打破了卵巢癌治疗领域“生命不息，化疗不止”的局面，开启了卵巢癌的靶向维持治疗时代。此后，随着多项PARPi相关研究数据的发布和多款PARPi陆续上市，PARPi的适应症也在不断更新和扩大。站在中国患者临床需求角度上，以中国人群为基础的FZOCUS系列研究逐渐铺开。2021年，我国首个原研PARPi氟唑帕利获批了gBRCAm铂敏感复发卵巢后线治疗和铂感复发卵巢癌维持治疗两个适应症，并在2022年纳入医保，为我国卵巢癌患者带来了用药新选择。
在FZOCUS-3研究和FZOCUS-2研究获得优异结果的基础上，氟唑帕利探索晚期卵巢癌一线含铂化疗后维持治疗的FZOCUS-1研究积极开展。同时，PARPi和抗血管生成药物已被证实在卵巢癌中具有一定疗效，因此FZOCUS-1研究设置了氟唑帕利联合小分子抗血管生成药物阿帕替尼、氟唑帕利单药和安慰剂的
，不仅探索了氟唑帕利单药在一线维持治疗的疗效，还探索了氟唑帕利联合抗血管生成药物在一线维持治疗的疗效，以期能为中国患者带来更多一线维持治疗选择。
■FZOCUS-3研究[2]研究纳入了113例既往接受过2-4线铂类化疗，且携带gBRCA1/2突变的铂敏感复发性卵巢癌患者接受氟唑帕利治疗。
研究结果显示，盲态独立影像评审委员会（BIRC）评估的总体客观缓解率（ORR）为69.9%，中位无进展生存期（PFS）达12.0个月。
■FZOCUS-2研究[3]研究纳入了252例既往至少经过2次含铂方案治疗，末次含铂治疗后疗效为CR／PR的铂敏感复发卵巢癌患者，随机接受氟唑帕利（n=167）或安慰剂（n=85）维持治疗。
研究结果显示，BIRC 评估的氟唑帕利组中位PFS为12.9个月，安慰剂组为5.5个月（HR=0.25），氟唑帕利的维持治疗可以降低铂敏感复发卵巢癌患者75%的疾病进展/死亡风险。
■FZOCUS-1研究是一项双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，评价了氟唑帕利单药或氟唑帕利联合阿帕替尼对比安慰剂用于晚期卵巢癌一线含铂化疗后维持治疗的有效性和安全性。研究共入组674例受试者，按2:2:1的比例随机分配至氟唑帕利单药组、氟唑帕利联合阿帕替尼组、安慰剂组接受维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。
研究的主要终点为由BIRC评估的全人群及BRCA1/2突变人群亚组的PFS，次要研究终点包括研究者评估的PFS、总生存期（OS）、总体最佳疗效（BoR）、从随机分组到治疗结束或死亡的时间（TDT）、从随机化到第二次进展的时间（PFS-2）、从随机分组到首次后续治疗或死亡的时间（TFST）、安全性、患者报告结局（PRO）等。在此次大会上，公布了氟唑帕利单药与安慰剂对比的治疗疗效及安全性，目前研究仍在继续进行，氟唑帕利联合阿帕替尼组数据有待后续析出。
研究结果显示，氟唑帕利用于晚期卵巢癌患者一线含铂化疗缓解后的维持治疗，显著改善了其PFS，且OS显示氟唑帕利组的获益趋势。
基于BIRC评估PFS结果显示：全人群NR（氟唑帕利）VS 11.1个月（安慰剂），氟唑帕利一线维持治疗可降低一线含铂化疗缓解后的卵巢癌患者51%疾病进展/死亡风险。
在gBRCA1/2突变的患者中，BIRC评估PFS结果显示：NR（氟唑帕利）VS 14.9个月（安慰剂），氟唑帕利降低60%疾病进展/死亡风险。
在非gBRCA1/2突变的患者中，BIRC评估的氟唑帕利组和安慰剂组的中位PFS分别为25.5个月和8.4个月，氟唑帕利降低47%疾病进展/死亡风险。
在安全性方面，氟唑帕利组最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）主要为血液学不良反应，如贫血（23.4%）、血小板计数下降（12.3%）和中性粒细胞计数下降（10.85%），≥3级的胃肠道毒性发生率为0。氟唑帕利组有0.7%的患者因TRAE导致停药，未发生导致死亡的TRAE。
氟唑帕利作为中国自主研发的PARPi，在分子结构上进行了突破创新，引入独特的三氟甲基结构，该结构有助药物分子在体内不容易被代谢，从而在有效保持PARPi活性的同时大幅改善药物稳定性。在FZOCUS系列研究中，氟唑帕利的稳定的疗效已经得以反复证实。此次FZOCUS-1研究结果提示氟唑帕利一线维持治疗能够显著延长晚期卵巢癌患者的PFS，降低疾病进展/死亡风险，且无论患者是否存在gBRCA1/2突变，均能从氟唑帕利维持治疗中获益。另外，研究初步生存随访数据显示氟唑帕利组具有较好的OS获益趋势。
安全性方面，氟唑帕利血液学不良反应与其他PARPi相似，未发现新的安全性信号，且临床上对于PARPi常见血液学不良事件的管理已经相对成熟。在临床实际用药中，非血液学不良事件可能更容易导致患者用药依从性下降，影响用药体验、生活质量以及治疗疗效，如胃肠道反应、乏力等。FZOCUS-1研究提示氟唑帕利在≥3级的不良反应谱窄，没有1例患者出现恶心、乏力等症状，仅有0.7%的患者因为不良事件停药。氟唑帕利极佳的安全性和耐受性意味着优异的用药依从性，也提示更能使得患者从PARPi氟唑帕利维持治疗中获益。
此前，基于FZOCUS-1研究的积极结果，2023年8月我国国家药品监督管理局（NMPA）已经正式受理氟唑帕利用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗的适应症。根据此次FZOCUS-1研究结果，期待中国原研PARPi氟唑帕利在卵巢癌一线维持治疗的适应症能够尽快获批上市，为我国卵巢癌一线维持治疗患者带来可及的用药新选择。
FZOCUS系列研究基于中国患者人群，对于中国卵巢癌治疗具有重要指导价值。而目前，该项研究仍在进行中，也在进一步探索PARPi与抗血管生成药物间的协同作用，希望氟唑帕利联合阿帕替尼的研究数据能够证实这一联合模式的疗效，从而带来更多的治疗选择和更好的生存获益，造福广大卵巢癌患者。