药物代谢失活 药物分子中某些基团易受代谢影响而使药物分 子活性削弱或失掉活性，乃至转化成有毒的代谢 物。能够将原有药物作为先导化合物，根据药物 原型和所构成的代谢物的结构，可将相应易代谢 的化学活性基团加以维护，常能取得强效药物。 该办法还可用于抗代谢物类药物的开发。 实例剖析 HOH N CONH2 N CONH2 NHCH3 卡马西平 10,11-环氧化物 普罗普林 剖析卡：马机西体平内(存C在ar细ba胞m色az素ePp-i4n5e0)为混合广功谱能抗氧癫化痫酶药系，统进（入今机称 C可马体经Y西被P可过）平环代实，的氧谢验这抗化成已是癫。1证个痫因0明强作卡,1卡用有1马-马是力西环在西的平氧体环结平化内氧构的物环化中抗，氧催存癫后化化在痫者后酶碳作有致，－用较活化碳是强的合双由的，物键1抗以的，0惊,其碳而11厥1－且-0作环碳证,1用氧1双明-，键环卡 氧化化物物引作起为的先，导在化其合基物础，这上样又便设规划计合组成成了了普同罗样普具林有及10环,1苯1-碳 －扎碳林双等键。的普罗普林。 实例剖析 卡那霉素的耐药性 分卡析那：霉经素过是研氨究基发糖现苷铜类绿抗假生单素胞，菌稳等定许性多较种高对，卡在那体霉 内素很容少易代产谢生，耐大药部性分的以 细原 菌药 ，排 可出 以体 产外 生， 三但 种铜氨绿基假糖单苷胞转菌移 等酶许：多氨种基细糖菌苷对磷其酰容转易 移产 酶生 ，耐 氨药 基性 糖， 腺导 核致 苷该转药移被酶分，解氨，基 生糖成苷的乙化酰合转物移都酶失。去分原 别有 在的 氨抗 基菌 糖活 分性 子， 中但 羟多基种和细氨菌基对进步 3行’磷-酰去化氧，卡如那卡霉那素霉A却素不磷易酰产转生移耐酶药使性卡。那霉素C-3’的羟 基磷酰化，失掉活性。若将此基团加以维护或改动，即 得耐药性下降的药物，如3’-去氧卡那霉素A。 由受体结构或配体-受体结合 形式估测、开掘先导化合物 近年来已别离出一些药物受体，确认受体的结构，通过 研讨药物与之相互效果的效果点及结合方法来估测药物的 活性结构。此外还可使用现有药物估测受体图象（因为受 体图象大多数没有揭晓）。可通过X-射线单晶衍射、核算 机图形学以及量子化学核算等，在确认药物的三维结构、 手性摆放、分子间及分子内的氢键、优势构象等的基础上， 通过测定药物与受体的结合形式估测出受体图象，作为推 测新式先导化合物的化学结构的根据。 相关链接 组胺H2受体阻断剂-抗溃疡药的发现 内源性物质组胺在体内至少有两种受体，即H1和 H2受体。H2受体与胃液排泄有关。为了研讨抗消化 道溃疡药，以组胺为化学开始物，寻觅对组胺H2受体 有拮抗效果的物质。2-甲基组胺和4-甲基组胺对H1和 H2受体的激动效果不同，4-甲基组胺对H2的激动作 用强于H1受体。侧链的氨基经各种基团替代，发现引 入胍基替代基，使H2受体只能到达组胺最大活性的 50％，成为部分激动剂。 相关链接 组胺H2受体阻断剂-抗溃疡药的发现 改动胍基的碱性，换成脲基或硫脲基，发现丁咪硫脲 (Burimamide)具有H2受体拮抗效果，然后以其为先导化 合物，在4-位引进甲基，侧链参加硫原子，终究研讨开发 出西咪替丁(Cimetidine),雷尼替丁(Ranitidine)和法莫 替丁(Famotidine)等以拮抗H2受体为效果靶点的胃溃疡 病医治药。 H3C NH2 H N NHCH3 HN N HN N S 4-甲基组胺 丁咪硫脲 研讨药物的副效果 发现先导化合物 药物一般都具有多种生物活性即药理效果，终究何者是所 期望的医治效果，何者是不期望的副效果，有时是人为的选定 NH 例如长压定(Minoxidil)可使外 N N N OH 周动脉平滑肌舒张，临床用作降 血压药；但长压定一起还有影响 NH2 长压定 毛发成长效果，近年来部分用药 可医治斑秃和男性掉发。 明显，这两种效果能够为是互为副效果，药物规划中常常将 本来以为的副效果开展成为占主导地位的医治药。日本大正制 药公司推出的有名的生发新药RiUp，便是从研讨长压定副效果 而成功发现新的先导化合物并开发新药成功的比如。 相关链接 万艾克（Viagra）的发现 万艾克（俗称伟哥 Viagra）的诞生便是使用药物的副效果开发新 药的一个十分代表性的比如。伟哥本来是作为循环系统抗心绞痛的新 药，预备被临床开发。跟着临床试验的进 展，科学家们发现许多患者使用后， 均有不同程度的促进阴茎勃起的副 H3CH2CO O HN CH3 N N 效果。通过对相同先导化合物的针 对性研讨，进一步证明了这种改进 性功能妨碍的药效之后，间断了预 定的心绞痛临床试验，终究被成功 地开发成为改进性功能妨碍的新药。 OS ON N CH2CH2CH3 . HO2C N CH3 CO2H OH CO2H 其通用名是西地那非（Sildenafil） 西地那非 从现有药品的总结研讨 中发现先导化合物 对现有药物的不同类型与药理效果进行总结研 究，能够发现药理活性骨架和基团，然后发现先 导化合物。 以药物组成中心体 作为先导化合物 因为药物组成的中心产品化学结构与终产品有相 关性或存在相同的基团或结构片段，因此生物活性 可能有相似性，故能够将药物组成中心体作为先导 化合物进行开发。 例如组成抗菌药磺胺噻二唑的中心体缩氨硫脲筛选出对 结核杆菌的按捺活性，终究发现了抗结核药阿密硫脲 (Amithiozone)。 NN H2N SO2NH S CH3CONH 磺胺噻二唑 阿密硫脲 C H NNHCNH2 S 而在组成硫代缩氨脲的中心体中又发现了抗结核效果更 强的异烟肼(Isoniazid)，在润饰异烟肼的结构以规划 更强抗结核药时，发现异丙烟肼(Iproniazid)