新药研制立项与注册申报问题浅析 （中药、化药） 一、新药研制立项概述二、研制与申报 实例浅析 三、小结首要内容 第十二条新药请求，是指未 曾在我国境内上市出售的药品的注册请求。 对已上市药品改动剂型、改动给药途径、添加新习惯症的药品注册依照新药请求的程序申报。 新药界说 技能瓶颈约束经历储藏不 研制顺从性大立异失利率高 2010,02 占NME间断的 50％～86％ 期临床： 30% 期临床： 33% 30%IV期、上市后： 计仅5%化合物经过初筛进入IND 其间 2%上市 失利原因 动物毒性： 11 有用性：30 人体ADR：10 39%（已显着下降） 代谢产品研制危险 2008年:受理注册3413件与2006、2007年比：下降75%、18% 仿制药、简 单改剂型：下降85%、46% 批件：2006年：7761 2007年：758 张华吉《2008年国产药品同意状况剖析》 我国新药杂志 2009, 18 立异化学药品146个20061- 200812 国产：85个[54个会后发补（635%）] 药学：31个57% 药效：24个44% 非临床或临床安全性:38个70% 临床实验计划:24个44% 杨志敏等-Food Drug2009 ChineseJournal NewDrugs 2009, 18 13 躲避研 发危险 进步研制功率 了解法律法规了解技能要求 证明新药立项规划药物研制 剖析阶段研讨 查验研制方针 研制注重 药学 药理毒理 临床 立研环节 研讨根底 方针定位新药立项注重 药物特色点评目标 难易程度临床研讨 危险环节注重立项布景调研 与研讨药物相关布景如结构组分，物理化学特性 同类药物结构组分的或许效果机制 同类药物的相关实验数据与文献 重要ADR：最新报导阐明书 修正 注重-研制立项布景调研 SFDA吊销甲磺酸培高利特（1988-2008年） 添加心脏瓣膜危害的危险SFDA吊销盐酸芬氟拉明 （1973-2009年） 引起心脏瓣膜危害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、厌恶、头晕等严峻不良反响 用于瘦身危险利害立项注重 SFDA2010年9月25日发布：注重罗格列酮及其复方制剂 2010年9月23日EMEA主张暂停文迪雅（罗格列酮片）和其复方制剂） 同日，FDA发布信息，严厉约束文迪雅的运用。 与液体潴留和添加心衰危险有关，现在累积的数据支撑其可添加 心血管危险这必定论 SFDA 2011年 国食药监安[2011]55号- 的药品制剂逐步撤出我国商场的告诉（1957-2010年）存在严峻的心脏毒性，且 过量服用可危及生命 有用性点评 习惯证功用主治支撑力度缺少安全性 点评 难以确保临床用药人群安全性潜在严峻的、不行承受的成果 归纳 点评 与已上市品种比较无显着优势（安全性、有用性、顺应性） 新化学结构有用成分 全新结构成分组分 结构改造组分优化（中药、化药） 要点介绍-1 1未在国内外上市出售的药品：（1）经过组成或许半组成的方法制得的 原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或许经过发酵提取的新的有用单体及其 制剂； （3）用拆分或许组成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市出售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方 制剂； （6）已在国内上市出售的制剂添加国内外均未同意的新习惯症。 光学异构体：消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性）在其消旋体安全规模较小、已有 相关材料或许提示单一异构体的非预期毒性（与药理效果无关）显着添加时，还应 当根据其临床阶段和剂量、习惯症以及用药人群等要素归纳考虑，供给与消旋体比 较的单一异构体重复给药毒性（一般为3个月以内）或许其他毒理研讨材料（如生殖 毒性）。 由多组份制备为较少组份的药物：如其组份中不含阐明6所述物质（新药或其代谢产品的结构与已知致癌物质的结构类似的），可免报材料 23～25。 新的复方制剂：报送22材料。一般应供给与单药比较的重复给药毒性实验，如该实验示其毒性不添加，毒性靶器官也未改动，可不供给材料27。如其动 物药代动力学成果显现无严重改动，可免报材料23～25。 新习惯症：报送药效，毒理材料根据运用的剂量和周期 16、药理毒理研讨材料总述。+ 18、一般药理研讨的实验材料及文献材料。+ 23、致骤变实验材料及文献材料。+ 27、动物药代动力学实验材料及文献材料。+ 21、过敏性（部分、全身和光敏毒性）、溶血性和部分（血管、 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验材料及文献材料。 注册分类1未在国内上市出售的从植物、动物、矿藏等物质中提取的 有用成份及其制剂。 指国家药品规范中未收载的从植物、动物、矿藏等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以 药理:药效、药代 毒理:急毒、一般药理、长毒 遗传、 生殖、致癌等 中药1 当有用成份或其代谢产品与已知致癌物质有关或类似，或预期接连用药6个月以上，或医治缓慢重复产生性疾病而需常常间歇运用时，有必要提 供致癌性实验材料。 如有由同类成份组成的已在国内上市出售的从单一植物、动 物、矿藏等物质中提取的有用部位及其制剂，则应当与该有用部位进行药效学及其 他方面的比较，以证明其优势和特色。 中药1 缺少阶段性中期点评，延误机遇 光学异构体研讨？组成进程中怎么操控光学异构体？ 光学异构体 的确证和查看？ 点评： 现材料无法支撑对本品光学异构体和光学纯度的评 各个专业研讨之间的相关影响质量研讨 例1：未对光学异构体杂质进 行定量操控，稳定性研讨也未进行光学异构体的稳定性研讨 各个专业研讨之间的相关影响 原料药质量规范具有遗传毒性杂质A、B 拟定的极限：10ppm点评：高于欧盟拟定的极限 弥补：毒理学研讨相 关材料 超分子化合物及其化学理论为根底与一般经共价键、离子键等结构不同 XXX抗肿瘤药 动物药效临床针对性：医治辅佐医治改进 症状？ 模型挑选？ 目标挑选？ 效果机制：与已有的同类效果机制比较特 缺少阶段性中期点评，延误机遇XXX 动物实验:药效与毒性剂量挨近 习惯证调整？ 用药周期短实验剂量调整？ 药效剂量从头调整 用于早孕反响致畸及周围神经 疾病 FDA 1998年同意上市 用于麻风病近年：抗炎、免疫调节及抗血管生成作 多发性骨髓瘤恶性间皮瘤 AIDS相关的卡伯氏肉瘤等 XXX 打针液 动物药效：药效效果较弱 给药组逝世率 模型组 远期效果：缺少药效实验 习惯症特征：急症及其治则效果机制：自由基铲除剂治 疗颅脑损害位置？ 实验研讨不全面，根据不充沛XXX 抗结核药 用药人群:生育期及围产哺乳期者? 非啮齿类动物9个月长毒40%的药物去向不明 供给对代谢产品的开始研讨 XXX打针液习惯证: 医治肝癌 癌腹水瘤无显着按捺生命延伸率过低 肿癌点评目标少 -抑瘤效果？裸鼠实验？ 问题： 药效支撑肝癌医治的根据不充沛 药效与中毒剂 量挨近 重要安排器官的毒性：CNS 布景提示:过氧化物酶体增生物激活受体?PPAR 肝脏、心脏毒性及潜在致癌性 潜在危险:弥补动物致癌性实验 与现有药物比不占绝对优势 新的有用部位（中药 注册分类5（中药 未在国内上市出售的从植物、动物、矿藏等物质中提取的有用部位及其制剂。 指国家药品 规范中未收载的从单一植物、动物、矿藏等物质中提取的一类或数类成份组成的有 效部位及其制剂，其有用部位含量应占提取物的50％以上。 药理:药效 毒理:急毒、一般药理、长毒 注册分类5（中药 除按要求供给申报材料外，需要供给以下材料： 请求由同类成份组成的未在国内上市出售的 从单一植物、动物、矿藏等物质中提取的有用部位及其制剂，如其间含有已上市销 售的从植物、动物、矿藏等中提取的有用成份，则应当与该有用成份进行药效学及 其他方面的比较，以证明其优势和特色。 常见问题 前期证明不充沛，类别定位不清 问题：申报文献材料：该药材不经提取，其有 效部位含量 50% 有用部位：皂苷、黄酮、多糖材料：多糖为抗 真菌效果 不支撑申报的止咳习惯证 材料剖析：多糖为苷类结构中的糖 前期证明不充沛，类别定位不清 药效学：实验项目较少，实验2个剂量组 、动物数均不符合要求 一般药理：剂量偏低；动物数、 组别（2个剂量组）均不符合要求。未供给机能和谐实验。 定论：申报材料不支撑临床前安全性和有用性 实验研讨的根据不充沛XXX 打针液 一般药理：按捺和谐功用、先振奋后按捺急毒；打针进程抽搐、呼吸短促、 大小便失禁，药后5min内逝世 长毒：大鼠安全规模 犬为15倍（烦躁、肢体强直、惊厥） 生殖毒：雄性体重添加缓慢，睾丸、附睾系数显着增高；孕鼠吸收胎显着添加。 毒性与药效剂量挨近，毒性显着定论：安全规模窄，无 法确保临床匝榈陌踩 新剂型要点介 注册分类8改动国内已上市出售中药、天然药物剂型的制剂 指在给 药途径不变的状况下改动剂型的制剂。 药理:药效 关于“注册分类8”改动国内已上市出售中药、天然药物剂型的制剂，应当阐明新制剂的优势和特色。新制剂的功用主治或习惯症准则上应与原制剂相同， 其间无法经过药效或临床实验证明的，应当供给相应的材料。 中药 食药监注[2008]3号,108 （二）若药材基原、生产工艺（包含药材前处理、提取、别离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有较大改动，药用物质根底改动较大，或 剂型改动对药物的吸收运用影响较大的，应供给相关的药理毒理研讨… 中药注册办理弥补规定国食药监注[2008]3号 ,108 （三）缓释、控释制剂应根据一般制剂的人体药代动力学参数及临床实际需要作为其立题根据，临床前研讨应当包含缓释、控释制剂与其一般制剂在药学、生物学的 比照研讨实验材料… 考虑中药的特别状况：纯度高、有清晰目标成分- PK 成分杂乱的：药效比较 毒性比较 中药注册办理弥补规定 国食药监注[2008]3号 ,108 第十四条需进行药理研讨 的改动已上市药品剂型、改动生产工艺以及改动给药途径的注册请求，应以原剂型、 原生产工艺或原给药途径为对照进行药效学实验（对照可仅设一个高剂量组）。 为做好过渡期品种会集审评作业，依照《过渡期品种会集审评作业计划》和揭露、公平、公平的准则，根据《药品注册办理办法》和有关技 术辅导准则，国家局安排拟定了《中药工艺相关问题的处理准则》、《含毒性药材 及其他安全性问题中药品种的处理准则》、《中药改剂型品种剂型挑选合理性的技 术要求》、《中药外用制剂相关问题的处理准则》和《中药质量操控研讨相关问题 的处理准则》。现予印发，自印发之日起执 一、改剂型品种剂型挑选的一般准则 改剂型后，与原剂型比较，应不会添加用药安全性方面的危险；不会下降药品的有用性；不会对临床用药的顺应性产生不良影响。 二、改剂型品种 剂型挑选合理性的技能要求 （一）含有生药粉的制剂（除含极少量矿藏药、贵细 药粉末外），如不经提取，一般不宜制成分散片、泡腾片、软胶囊、滴丸等剂型。 此外，药材悉数破坏入药的制剂（如丸剂）不宜改为中药颗粒剂。 件3：中药改剂型品种剂型挑选合理性的技能要求 （二）水溶性成分为主的制剂，一般不宜改为选用油溶性基质制成的软胶囊。 （三）由口服制剂改为含片的，可以为药物 的吸收部位产生改动，应依照“改动给药途径”的要求进行相应的研讨。 注重改剂型后的服用剂量、临床用药的顺应性等问题，合理挑选辅料品种及用量。如片剂、胶囊剂、软胶囊剂等，一般一次服用不宜超越6片（粒），且服用剂量不超 过30g。 三、关于几个特别剂型的技能要求 口腔崩解片是一种在口腔内不需水 即能崩解或溶解的片剂。该类制剂的称号以“口腔崩解片”为宜。 1．用量：每次服 用量以1片为宜，一般不超越2片。 4．口腔影响性： 因为口腔崩解片在口腔内有 必定的停留时刻，应进行粘膜影响性实验。 5改动国内已上市出售药品的剂型，但不改动给药途径的制剂。 关于存在显着安全性忧虑（如安全性范 围比较小、给药剂量显着添加）的缓、控释制剂，一般应当供给与已上市缓控释制 剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研讨材料。 16、药理毒理研讨材料总述。+ ?21、过敏性（部分、全身和光敏毒性）、溶血性和部分（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）影响性等首要与部分、全身给药相关的特别 安全性实验研讨和文献材料。-根据状况 ?27、动物药代动力学实验材料及文献材料。 未把握法规方针的动态改动 未树立剂型择优的研讨思路 不注重剂型的归纳利害点评打针用盐酸 XXX 特性：水中易溶解，且稳定性好本剂型挑选的系统研讨？ 制成冻干粉针的根据？无菌确保低于盐酸XXX氯化钠打针液 -未把握法规方针的动态改动 临床疾病的发病特色？ 药物效果的强度和起效时刻？ 临床疾病与剂型的习惯性？ 疾病产生部位?给药途径 床运用的顺应性-忽视剂型与临床的用药特色 XXXX缓释片 药代：与一般制剂各单药的比较？-忽视剂 型与临床的用药特色 片剂滴丸剂片剂：1片次 滴丸：12丸次 结肠炎pH值对稳定性的影响？ 释药和吸收改动对药效、PK影 部分浓度？部分毒性？ 供给实验研讨的根据不充沛打针用XXX 纳米粒 材料：药效、急毒、过敏影响、 溶血 PK特征-吸收、散布、分泌？长时间毒性？ XXX片-颗粒 工艺无质的改动-减免实验？ 未进行详细的药动学、药效学研讨文献：临床运用 易形成积蓄 血药浓度不易操控 不注重剂型的归纳利害点评剂型挑选与临床习惯证 临床疾病特色、顺应性 用药部位例：急症：丸剂、贴剂 缓慢病：打针剂 腔道：喷雾剂 成人：栓剂 儿童：胶囊 新复方制剂要点介绍 天然药物复方制剂 未在国内外上市出售的药品：（1）经过组成或许半组成的方法制得的原料药及 其制剂； （2）天然物质中提取或许经过发酵提取的新的有用单体及其制剂； （3）用拆分或许组成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； 由已上市出售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂； 11属注册分类1中“新的复方制剂”，应当报送材料项目22。 12属注册分类1中“新的复 方制剂”，一般应供给与单药比较的重复给药毒性实验材料，如重复给药毒性实验显 示其毒性不添加，毒性靶器官也未改动，可不供给材料项目27。 13属注册分类1 中“新的复方制剂”，如其动物药代动力学研讨成果显现无严重改动的，可免报材料 项目23～25。 注册分类6未在国内上市出售的中药、天然药 物复方制剂 61中药复方制剂； 62 天然药物复方制剂； 63 中药、天然 药物和化学药品组成的复方制剂。 中药复方制剂应在传统医药理论辅导下组方。 首要包含：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主 治为病证结合的中药复方制剂等。 天然药物复方制剂应在现代医药理论辅导下组 方，其习惯症用现代医学术语表述。 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂 包含中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者 组成的复方制剂。 注册分类6未在国内上市出售的中药、天 然药物复方制剂 药理:药效 毒理:一般药理、急毒、长毒… （9）材料项目26生殖毒性实验材料及文献材料：用于育龄人群并或许对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、医治性功用妨碍药、促精子生 成药、保胎药以及遗传毒性实验阳性或有细胞毒效果等的新药），应根据详细状况 供给相应的生殖毒性研讨材料。 当1种动物毒性显着；含毒性药材；含无法定规范药材；有十八反、十九畏等配伍忌讳，需进行第2种动物（非啮齿） *制剂安全性视详细剂型要求 证的模型疾病模型与功用（药理效果） 相关的药效证的模型 能主治相关的药效充沛的临床材料支撑 工艺、用法用量与既往临床根本共同 主治为病证结合 *制剂安全性视详细剂型要求 2类实验要求多组份药效、毒理相互影响的实验 拆方研讨理论根据、作 用机制、药代等） 无法定规范的药用物质，参照相应注册分类要求供给相关申报材料 一般 药理 药效 药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补）比较-拆方实验中药、天然药物对化 药生物运费用影响-药代研讨 2种动物：急毒、长毒相互效果研讨 药用物质有必要具有法定规范化药有必要被国家药品规范收载 *制剂安全性视详细剂型要求 一般药理 药效 类药理毒理实验要求 忽视利害的权衡XXX 胶囊 女人精血亏虚，内分泌失调引起的机能阑珊归纳症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、夜尿频多… 定论 -临床 定位广泛，不清晰 -因定位过宽，药效缺少针对性 无法支撑有用性 习惯证 功用主治定位不清晰 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 抗炎镇痛+ 激素+利尿+中药 针对肿瘤晚期的症状 方根据不充沛XXX 效：组方与单用银杏叶比较无显着优势拆方实验：研讨不充沛 定论：不支撑组方合理性 组方根据不充沛习惯证：医治过敏性鼻炎 实验研讨根据不充沛XXX 镇痛大鼠长毒仅进行了45天 周期不支撑用药15天 临床或许重复运用 弥补更长周期的长毒 实验研讨根据不充沛 XXXX散 弥补犬最长周期毒性实验研讨根据不充沛 药效剂量：5、10、20 mgkg （P001） 毒性高剂 80mgkg ：ALT、AST升高（P001） 肝安排 病理反常 40mgkg ：ALT、AST升高（P005） 10mgkg：安全剂量 忽视利害的权衡

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