脑动静脉畸形(brain arteriovenous malformations，BAVM)是脑血管畸形中最多见的一种，其血流动力学复杂，临床表现多变，给患者带来困扰和危害。该病年发病率约为1.12~1.42/10万人，血管内栓塞治疗是BAVM 的主要治疗手段，出血、缺血、癫痫、局灶性神经功能缺损是BAVM 常见的术后并发症，发生率约为24.1%，可能与血管破裂、栓塞剂外渗或静脉损伤相关。血管内栓塞后出现严重的中枢神经系统炎症反应极为罕见，现将我科收治的相关病例1例报道如下，以提高临床医师对血管内栓塞术后迟发性脑炎的认识和了解。
患者男性，52岁，因“脑动静脉畸形栓塞术后左侧肢体无力1月”于2021年3月1日至南京医科大学第一附属医院神经内科就诊。患者2021年1月体检发现“右顶叶动静脉畸形”，在当地医院行血管内栓塞治疗(Onyx胶)，术后第10天出现全身皮肤风团伴瘙痒，予抗过敏治疗后好转。2月6日起反复出现右侧头痛，伴发作性左侧肢体无力，每次持续10min左右可自行缓解。
2月8日出现发热，口唇疱疹，最高体温38.5℃。术后常规应用抗癫痫药物(丙戊酸钠)治疗后出现肝酶升高[丙氨酸氨基转移酶(ALT)252.5U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)94.9U/L]，考虑药物性肝损伤后停用丙戊酸钠治疗。2月26日因发热伴左侧肢体无力进行性加重至我院急诊，予解热、抗感染(抗病毒联合抗菌)等治疗后体温恢复正常，左侧肢体无力无明显缓解，3月1日收入我院神经内科病房。既往体健，有“头孢、青霉素”过敏史，余个人史及家族史无特殊。
生命体征平稳，心、肺、腹检查均未见明显异常。专科查体：意识清楚，精神可，高级智能检查正常，颅神经(-)，颈软，脑膜刺激征阴性，左上肢肌张力正常，肌力5级，左下肢肌张力增高，肌力5- 级，左侧腱反射亢进，左侧Hoffmann征(+)、Rossolimo征(+)、Babinski征(+)、踝阵挛(+)。右侧肌力及肌张力检查均正常，感觉、共济运动及病理征(-)。
脑脊液细胞学：细胞总数明显增加，细胞分类以小淋巴细胞为主，其次尚见一些单核细胞，少数中性粒细胞，激活单核细胞、淋巴样细胞、吞噬细胞，提示小淋巴细胞反应为主的混合性细胞学改变，符合中枢神经系统感染。脑电图：轻度不正常脑电图(α前移)。3月2日头颈部CT 血管造影(CTA)：右顶叶动静脉畸形栓塞术后，可见残余AVM：供血动脉为大脑前动脉(anterior cerebral artery，ACA)，引流静脉粗大，引流至上矢状窦。右侧ACA迂曲扩张，多发动脉瘤(图1a)。
患者初步诊断：(1)中枢神经系统感染；(2)肢体无力待查：①短暂性脑缺血发作?②症状性癫痫?(3)药物性肝炎；(4)脑动静脉畸形栓塞术后。予更昔洛韦抗病毒、左乙拉西坦联合钠抗癫痫、甘露醇脱水降颅压、谷胱甘肽保肝等治疗，患者左侧肢体无力仍进行性加重。3月4日查体示：左侧肢体肌张力增高，左上肢肌力4级，左下肢肌力2级，左侧腱反射亢进，左侧Babinski征(+)。
3月5日再次行腰椎穿刺：脑脊液压力360mmH2O，脑脊液蛋白1.57g/L，结核分枝杆菌DNA：阴性，腺苷脱氨酶及相关结核抗体检测阴性，血培养及脑脊液一般细菌培养均阴性，脑脊液微生物宏基因组测序：DNA病毒，人疱疹病毒Ⅳ型(EB病毒)。3月7日头颅MR 1.5T平扫：右侧顶叶动静脉畸形栓塞术后，邻近脑实质水肿(图1b)。
排除常见细菌以及结核等病原体感染、脑梗死以及颅内肿瘤的可能，足量抗病毒治疗后病情仍进一步加重，结合患者近期有颅内介入手术史，且术后出现全身过敏反应，考虑颅内栓塞材料相关的非特异性炎症可能。遂于3月10日加用甲泼尼龙琥珀酸钠250mg抗炎治疗，3天后继续激素减量治疗，3月15日患者症状逐渐好转，复查脑脊液及肝功能，各项指标均正常，3月19日肌力恢复正常，予以出院。出院后口服激素逐渐减量至停药，口服抗癫痫药物维持治疗。4月20日至当地医院门诊复查头颅MR 1.5T平扫：右侧顶叶动静脉畸形介入治疗后改变，邻近脑实质水肿较前明显缓解(图1c)。
图1 患者治疗前后影像学对比。 a.头颅CTA示右侧顶叶动静脉畸形栓塞术后，可见残余AVM。右侧大脑前动脉(ACA)迂曲扩张，多发动脉瘤；b.头颅MRI示术区可见团块状混杂信号影，邻近脑实质见片状长T2水肿区(箭头所示水肿区)；c.出院1个月后复查示原脑水肿区已基本消失(箭头所示)
BAVM 是一种先天性脑血管疾病，表现为脑动脉和静脉之间异常连接，绕过了正常的毛细血管，导致血管异常缠结。畸形的血管组成可使动脉血直接分流至静脉循环，导致局部组织缺氧、临近血管盗血、静脉壁压力增加，从而导致头痛、脑出血、脑缺血以及癫痫等中枢事件的发生。因血流动力学的原因，部分供血动脉伴有血流相关性动脉瘤。BAVM相关的致残率和死亡率大部分归因于病灶破裂或动脉瘤继发的出血，年出血率约为3%，颅内出血后再出血的风险增高。
临床表现无特异性，明确诊断需要通过影像学检查，如CT、MRI和数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)等。在MRI的T1WI和T2WI像上，畸形血管团、供血动脉和引流静脉因血管流空效应而表现为混杂信号，MRI可清晰显示畸形团和邻近脑组织的关系。DSA是诊断BAVM 的金标准，可明确畸形团的位置、大小、供血动脉、引流静脉、动静脉瘘及畸形相关性动脉瘤等血管构筑特征。BAVM 的治疗方案包括显微手术切除、立体定向放射、血管内栓塞及多种方式联合，血管内栓塞术由于其具有安全、快捷的优势，已成为BAVM 首选的治疗方法。
血管内栓塞是指出于治疗目的，通过导管将栓塞材料沉积至血管内从而阻塞病灶血管的微创外科术。近年来，随着神经科学的快速发展，血管内栓塞治疗已成为血管疾病的主要治疗手段之一，对具有潜在致命性出血风险的严重慢性血管病变如动脉瘤、血管畸形、靶向肿瘤栓塞等有很好的疗效。但血管内栓塞治疗后出现的并发症仍是不可忽视的，一项涵盖306名BAVM 患者的研究表明，患者在栓塞术后发生死亡和遗留永久性神经功能障碍的比率可达3.9%，后遗症状的发生与手术操作、病变位置、栓塞剂残留及瘘管保留相关，最常见的临床表现为头痛、癫痫发作、颅内出血、血栓形成，以及少见的栓塞材料相关的事件：如栓塞剂过敏、急性肾功能不全等。
目前常用的介入治疗栓塞材料包括弹簧圈、球囊、颗粒物、凝胶泡沫、液体/凝胶栓塞剂等。BAVM血管内栓塞治疗最常用的是液体栓塞剂Onyx胶，其次为氰基丙烯酸正丁酯(NBCA)胶。本例患者使用的介入栓塞材料正是Onyx胶，系一种由乙烯醇共聚物、钽粉(增加其不透X 线性)和二甲基亚枫(DMSO)组成的非黏附性液体栓塞剂，接触血液时DMSO从聚合物中快速弥散逸出，使聚合物沉淀为柔软的、海绵状的固体，可以获得相对完全的畸形血管团固态铸型，提高了BAVM 的栓塞率。
液体栓塞材料(如Onyx胶，NBCA胶等)组织相容性好，极少对脑组织产生不良影响，但仍具有一定的物理和化学特性，可通过产生毒性物质、局部产热和诱导炎症等引起术后不良反应，如头痛、癫痫发作以及脑炎等。Kuwayama等报道脑动脉瘤在弹簧圈栓塞后30d发生疱疹性脑炎，认为可能是颅内血管内手术后出现的并发症。
此外，一项使用Onyx栓塞治疗幕上BAVM 20例患者的回顾性研究，发现术后癫痫发生率为45%，其中4例患者为术后新发生的癫痫，2例(10%)未能明确新发癫痫的病因，认为可能与栓塞治疗本身有关。因大部分患者在栓塞前接受了预防性抗癫痫药物治疗，因此推测患者的栓塞后癫痫发作率实际上可能更高。本例患者栓塞术后出现新发局灶性癫痫，推测与BAVM 血管内栓塞术治疗相关，栓塞治疗后继发的病灶周围水肿和炎性反应是相关的伴随表现。
回顾既往文献，Sinha 等报道眼眶动静脉畸形(arteriovenous malformation，AVM)栓塞术后2周左右出现病灶周围水肿，激素抗炎后又出现了全身过敏反应，当时免疫原检测发现致敏物为栓塞剂NBCA胶。此外，也有研究报道，颅内动脉瘤栓塞术后可出现动脉瘤周围组织水肿，发生率可为21.6%~53.8%，患者可能出现头痛、嗜睡、精神错乱、癫痫发作、视觉功能障碍或颅神经麻痹等神经功能缺损表现，但因大部分症状无临床特异性，导致会低估此种并发症的发生率。任何类型的弹簧圈在血管内栓塞术后均可引起动脉瘤周围水肿，推测炎症在其发生机制中起着重要的作用。
上述报道均提示血管内栓塞术后可能出现材料相关性全身过敏反应、颅内水肿以及局部炎症等不良反应。回顾本例患者，病程中均有上述相关表现：患者在血管内栓塞术后1个月内先后出现全身性过敏反应、局灶性癫痫发作、头颅影像学证实的栓塞周围脑组织水肿以及脑脊液检验提示的中枢神经系统炎症反应，排除常见的脑血管性、感染性以及肿瘤相关疾病后，考虑为BAVM术后迟发性脑炎，激素治疗后症状完全消失。
组织病理学研究进一步支持血管内栓塞可引起非特异性炎症反应。Tailor等分析101例栓塞治疗并手术切除标本的组织病理学，发现了血管内和周围组织均可出现炎症反应。早期(栓塞后1周)切除的BAVM 标本病理多表现为急性血管炎，而较晚(栓塞后≥1周)切除的BAVM 更可能出现血管再通和异物巨细胞浸润。
Quinn等报道了3名血管内栓塞(NBCA胶)患者出现中枢神经系统嗜酸性血管炎，提示可能为暴露于栓塞材料后引起的过敏反应，具有潜在的不良后遗症，包括增加出血的风险。Natarajan等分析了32例BAVM 患者接受血管内栓塞后的组织病理学变化(22例用Onyx胶，10例用NBCA胶)，两组中分别有20例(90.9%)和9例(90%)标本出现血管或血管周围炎症。在Onyx栓塞的22例标本中，12例(54.5%)观察到慢性异物巨细胞，而在NBCA栓塞后的标本中没有发现，可能与NBCA栓塞的最大暴露时间不足(≤24d)有关。
当NBCA栓塞最大暴露时间为大于3个月时，可以观察到显著的慢性肉芽肿性血管炎。在不同栓塞材料的AVM 栓塞术后患者中均可观察到典型的依赖于最大暴露时间的事件：伴有血管壁坏死的急性炎症很快被慢性肉芽肿性血管炎所取代，并在很长一段时间内保持稳定，维持在可以检测到的水平。
长期病理研究发现，BAVM 血管内栓塞术后的第6周可出现斑片状的血管壁坏死，数月后可观察到栓塞材料的血管外渗漏，部分畸形血管可出现再通，术后16个月在畸形血管团栓塞部位仍可观察到少量栓塞剂，可以解释术后出现癫痫发作、头疼、迟发性脑炎等并发症，并在时间上晚于常见的免疫反应。本例患者在BAVM 栓塞术后出现全身过敏反应，治疗后又出现发热及口唇疱疹，继而出现局灶性癫痫发作，遗留左侧肢体无力，脑脊液病原学检查提示Ⅳ型人疱疹病毒感染，抗病毒治疗后病情仍有进展。结合患者临床表现、脑脊液的动态变化及影像学检查，我们排除了脑梗死、肿瘤及细菌性脑炎等疾病。
同时，观察到栓塞局部组织的变化(周围脑水肿加重)与临床症状加重(左侧肢体无力迅速进展)间存在解剖部位和时间上的关联，因此，我们考虑患者为栓塞材料相关的迟发性脑炎。后续的颅内水肿和炎症可能是病毒感染与栓塞剂(Onyx胶)相关的迟发性局部非特异炎症的叠加效应导致，故加用激素冲击治疗，患者病情明显好。