血常规检查包括白细胞检验，红细胞检验及血小板检验。白细胞是机体主要的免疫细胞，包括中性粒细胞，淋巴细胞，单核细胞，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，它们的增高或降低均具有一定的临床意义。而下面这例患者单核细胞增高，究竟是为什么原因呢？

　　男性，69岁，因左腿肿痛1天入院。患者1天前突发左腿内侧疼痛，持续性加重，无发热畏寒，无恶心呕吐，无腹痛腹胀，无胸闷气喘，自服药物症状无好转。

　　查体：体温37度，脉搏62次/分，呼吸16次/分，血压133/67mmHg，神志清，精神可，全身皮肤黏膜及巩膜无黄染，浅表淋巴结未及肿大，腹部平坦，肝脾肋下未触及。左膝内侧肿胀，见片状红斑区，15×12mm，压痛明显。

　　血常规：白细胞数10.09×109/L，血红蛋白117g/L，血小板83×109/L，单核细胞占47%，绝对计数4.74×109/L。镜检手工分类，中性粒细胞46%，淋巴细胞15%，单核细胞37%，中晚幼粒细胞2%。

　　肝心检测：白蛋白 37g/L，前白蛋白 186.1mg/L，肌酸激酶42U/L↓，白蛋白/球蛋白1.19↓，余正常。

　　凝血功能检测：凝血酶原时间15.1s↑，纤维蛋白原4.02g/L↑，国际标准化比值1.41↑，余正常。

　　慢性粒单核细胞白血病（CMML）是WHO造血系统肿瘤分类中一亚型，兼具骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓增殖性肿瘤（MPN）的双重特征，发病年龄多在50岁以后，男多于女，其最主要的临床特征为外周血单核细胞的增多，半数以上患者有脾肿大，伴或不伴髓外浸润。

　　1976年的发表的第1版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中没有CMML这一病种，只有慢性单核细胞性白血病（D.1.），笔者认为该病种可能是慢性粒单核细胞白血病的前身。

　　1997年，WHO在制定第3版造血与淋巴组织肿瘤分类时召开了临床咨询会议（CAC），专家们普遍认为CMML是兼有MDS和MPD（MPN的前身）特征的疾病，总的来说更接近MPD而不是MDS，并建议在髓系肿瘤中新设一个大类以包括那些本质上是增殖性疾病但又有发育异常特征的疾病，除了CMML还有不典型慢性髓系白血病（aCML）、幼年型慢性粒单核细胞白血病（JMML）等，最终发布的版本确实增加了新的MDS/MPD大类，包括了上述的这三种疾病，当时CMML的诊断标准如下（第4版WHO的诊断标准也基本相同）：

　　然而该诊断标准有个重大的缺陷，因为很多其他血液肿瘤同样会出现外周血单核细胞绝对值持续性≥1×10^9/L的情况，导致现实工作中出现了不少问题。因此到了2017年的修订版，诊断标准更新为“外周血单核细胞绝对值持续性≥1×10^9/L且在白细胞分类中的占比≥10%”：

　　最新的第5版WHO进一步做了修订，明确要求区分骨髓增生异常型和骨髓增殖型，取消了CMML-0，纳入新的CMML-1；而最大的改变是，现在外周血单核细胞绝对值≥0.5×10^9/L也可诊断为CMML：

　　这是因为CMML的预后较差（多数研究中，中位生存期仅20-40个月），更早的识别出这些患者很有必要。但在我国的行业标准《血细胞分析参考区间》（适用于20~79 岁）中，单核细胞的绝对值是（0.1~0.6）× 10^9/L，和上述的诊断标准有重叠，笔者也不知道重叠的情况该作何处理，个人认为目前要慎用新标准。

　　需要强调的是，以上所说的单核细胞绝对值是人工分类的结果（仪器获得的白细胞计数绝对值乘以人工分类的单核细胞比例），并非仪器分类的结果！

　　之前的推送里我们提过，异常（不成熟）单核细胞是第四版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类（2008）提出的新概念，他们将单核细胞分为四个阶段：原始单核细胞、幼稚单核细胞、不成熟单核细胞、成熟单核细胞，并一直延续至今。

　　底部的两个细胞（EF）就是“异常（不成熟）单核细胞”。异常单核细胞显得不成熟，但核染色质更聚集，胞核扭曲折叠，并含有更多胞质颗粒。幼稚单核细胞也计入原始细胞，而未成熟/异常单核细胞和成熟单核细胞不计入原始细胞。然而，异常（不成熟）单核细胞的识别难度较大，就笔者了解，国内基本上不报告这一阶段，更多的还是归入成熟单核细胞。

　　除了修订第4版WHO分类的更新体系除了第5版WHO还有国际共识分类（ICC），该体系的CMML诊断标准如下（来自微信公众号“血液病整合诊断”）：

　　外周血单核细胞增多的现象并不少见，在审核血常规报告时我们经常可见单核细胞增多的情况，首先我们需要排除是否反应性单核细胞增多，其次是否为其他血液系统肿瘤。反应性单核细胞增多常见原因为炎症或免疫反应，如妊娠、结缔组织病、胃肠道疾病、肿瘤、布氏杆菌病、带状疱疹、梅毒、感染性心内膜炎、麻疹、结核及伤寒等。AML和MDS化疗后粒缺的患者，在应用粒系集落刺激因子治疗后、也可出现反应性单核细胞增多。反应性单核细胞增多以轻中度增高居多。

　　患者自述2年前体检发现单核细胞增高（未见报告），无特殊不适，未予重视，此次因左腿肿痛入院，诊断为急性淋巴管炎，经抗炎治疗后好转出院，随访发现单核细胞比例仍明显增高，转血液科进一步检查，经MICM综合诊断为CMML。

　　根据修订第4版WHO，诊断CMML的先决条件是外周血单核细胞绝对值≥1×109/L，且单核细胞比例≥10%，可见粒系或巨核系病态造血，表现为外周单核细胞核分叶异常或胞质颗粒的异常，分叶少的小巨核细胞等，也可见红系病态造血。

　　CMML骨髓及外周血原始细胞比例＜20%，需要注意的是原始细胞包括原粒细胞、原始单核细胞及幼稚单核细胞。原始细胞比例越高，预后越差。本例的外周血单核细胞绝对值和比例完全符合，外周血/骨髓原始细胞比例均低于20%，粒系、红系、巨核系均有病态造血，形态学报告为CMML没有问题。

　　外周血/骨髓中的白血病细胞常表达粒单细胞抗原，如CD33和CD13；CD14、CD68和CD64的表达情况不定。单核细胞常表达2个或多个异常表型；CD14表达下降可能反映了单核细胞相对不成熟；其他特征有：高表达CD56，表达CD2，HLA-DR、CD13、CD11c、CD15、CD16、CD64、CD36的表达下降；CD14+/CD16-单核细胞占比增加。

　　约20-40%的CMML患者存在遗传学异常，最常见的是+8、-7、7q-、12p结构异常，复杂核型少见。尽管核型异常与不良预后有关，但是并非特异性改变。该患者染色体为正常男性核型，未做FISH。

　　CMML患者中40%可检测出NRAS/KRAS点突变，90%可出现TET2、SRSF2、ASXL1突变。SRSF2与ASX1基因突变与不良预后及较早向AML转化有关。RAS基因突变可能与CMML进展相关。本例也确实存在TET2、SRSF2、ASXL1这三种突变，有力的证实了CMML这一诊断。

　　总之，血常规检验中单核细胞增高临床常见，由于CMML预后较差，老年人若发现单核细胞持续增高，应考虑到CMML可能，在排除反应性增高后应尽早进行血液系统疾病筛查，以期及时诊断及治疗。

　　[1]卢兴国，叶向军，徐根波. 骨髓细胞与组织病理诊断学[M]. 北京:人民卫生出版社，2020

　　[2]高海燕，刘亚波，吕成芳，陈雪艳. 血液病临床检验诊断[M]. 北京：中国医药科技出版社，2021.3

　　[11]叶向军,唐海飞,卢兴国,等. 《第5版WHO造血淋巴肿瘤分类:髓系和组织细胞/树突细胞肿瘤》解读[J]. 临床检验杂志,2022,40(7):541-545.

　　[12]宫跃敏,李悦,何广胜. 2022年WHO骨髓增殖性肿瘤、骨髓增生异常性/骨髓增殖性肿瘤诊断及分类[J]. 中国实用内科杂志,2023,43(1):28-31.